15 – “Natürliche und künstliche Immunisierung”

 

„Impfen Pro & Contra:
Das Handbuch für die individuelle Impfentscheidung“ von Dr. Martin Hirte
Eine Analyse

 

15. Teil – “Natürliche und künstliche Immunisierung”

 

Hirte behauptet zum Einstieg, viele „Zusammenhänge“ zum Immunsystem seien unerforscht. Das hindert ihn jedoch nicht daran, selbst sehr weitreichende Behauptungen diesbezüglich aufzustellen. Abgesehen von den Aussagen, die sehr basale Mechanismen des Immunsystems betreffen, sind die meisten davon entweder nicht be- oder bereits widerlegt.

Faktoren, die das kindliche Abwehrsystem aus der Balance bringen können, sind der mangelnde Kontakt mit Krankheitserregern durch unseren »hygienischen« westlichen Lebensstil, die Verabreichung von fiebersenkenden Medikamenten und Breitbandantibiotika im ersten Lebensjahr und Impfungen mit ihren immunverstärkenden Hilfsstoffen. (Seite 67)

Hirte liefert für die Aussagen keine Belege. Auch ist die Formulierung „aus der Balance bringen“ so unpräzise, dass nicht klar ist, was das konkret bedeuten soll. Die Hygienehypothese wird heute deutlich differenzierter betrachtet als Hirte sie hier darstellt (1). Dass Antibiotika Medikamente sind, die man möglichst sparsam einsetzen sollte, ist klar, ob sie die von Hirte behaupteten Folgen haben, wird aktuell stark beforscht. Die Behauptung zu fiebersenkenden Medikamenten ist nicht belegt, wir hatten das im 1. Kapitel gestreift.

Störung der Abwehrregulation durch Impfungen

In den ersten Lebenswochen wird jedoch das TH1-System des Kindes als vorrangiges Abwehrsystem des ersten Lebensjahres »eingeschaltet«. Diese Machtübernahme der Abwehrzellen ist sozusagen die immunologische Lernphase des Säuglings. Wissenschaftler sprechen von einer »antientzündlichen Ausprägung« in diesem Alter (»anti-inflammatory phenotype«, Chelvarajan 2007 (2) ). (Seite 67)

In Chelvarajan 2007 werden die Reaktionen einer speziellen Art von Immunzellen im Mausmodell getestet (3). Die Autoren spekulieren, dass diese Immunzellen unter Umständen mit dafür verantwortlich sein könnten, warum Säuglinge keine Abwehrstoffe gegen bestimmte Bakterien bilden können. Hirte verzerrt die Aussage des Papers jedoch so sehr in seinem Sinne, dass sie falsch wird. Es ist zumindest fraglich, ob eine so weitreichende Aussage, wie Hirte sie macht, auf der Basis von Grundlagenforschung getroffen werden kann. Was bleibt, ist der Begriff »anti-inflammatory phenotype«, den er aus dem Paper nutzt. Die Autoren äußern die Hoffnung, ihre Erkenntnisse könnten dazu dienen, bessere Impfstoffe gegen die Bakterien herzustellen.

Die Bildung von entzündungsaktiven Botenstoffen wird beim Säugling aus verschiedenen Gründen unterdrückt. Die vielen Fremdeiweiße, mit denen der Organismus in den ersten Lebenswochen überfallartig Kontakt bekommt, würden anderenfalls einen heftigen Entzündungszustand hervorrufen, einen »Sturm« von immunologisch aktiven Substanzen. Das könnte die Ausbildung der Toleranz gegenüber körpereigenem Gewebe und gegenüber harmlosen Umweltantigenen verhindern (Adkins 2004 (4) ). (Seite 67)

Die TH-Zellreaktion in Mäusen unterscheidet sich von der im Menschen (5). Seit 1996 ist bekannt, dass das Immunsystem von Säuglingen unter bestimmten Umständen in der Lage ist, wie das von Erwachsenen zu reagieren (6). Dies Erkenntnis steht im Gegensatz dazu, wie Hirte die „Unreife“ des kindlichen Immunsystems betont. Die Wichtigkeit von Impfungen wird unter anderem durch die Tatsache unterstützt, dass Neugeborene eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Infektionen haben (7). Die Reaktion des Immunsystems von Neugeborenen ist sehr variabel und kann bis zu einer „erwachsenen“ Reaktion reichen (8). Adkins 2004 widerlegt beinahe jede Aussage Hirtes bezüglich der „Unreife“ des Immunsystems sowie der Verschiebung des TH1/TH2-Gleichgewichts durch Impfungen (9), in der Form, in der Hirte diese darstellt. Es scheint, als habe sich Hirte die Aussagen aus Adkins 2004 herausgenommen, die seinen Zielen entsprechen und dabei die Grundaussagen ignoriert.

Besonders stark war dieser Effekt nach der Einführung der Fünffachimpfstoffe: Kinder in Guinea-Bissau, die damit geimpft wurden, hatten im Vergleich zu Kindern nach der Masern-Gelbfieber-Impfung ein fast achtfach höheres Sterberisiko (Fisker 2014 (31) ). (Seite 79/2018)

Fisker 2014 stammt ebenfalls aus der Arbeitsgruppe von Peter Aaby. Das heißt, mögliche systemische Fehler, die den Arbeiten Aabys zugrunde liegen, können auch bei Fisker 2014 relevant sein. Arbeiten, herauszufinden versuchen, ob die negativen und positiven unspezifischen Effekte, die in Guinea-Bissau gefunden wurden, kausal mit dem Impfungen zu tun haben, finden eine Reihe von Fehlerquellen, die die Ergebnisse verzerren können (33) (34). Fisker 2014 hat zum Beispiel eine Studie zur Verabreichung von Vitamin-A genutzt, um Daten zu Impfungen erheben. Das ist eine effiziente Methode, die jedoch auch fehleranfällig ist.

Eine eingehende Analyse der Daten aus Westafrika ergab, dass vor allem Mädchen von diesen »unspezifischen Effekten« betroffen sind. Die Masernimpfung in zeitnahem Abstand zu Tetanus-Kombinationsimpfstoffen kann die negativen Effekte wieder aufheben (Aaby 2000, 2016). (Seite 79/2018)

Die Forscher um den dänischen Anthropologen Peter Aaby resümieren: »Die nichtspezifischen Wirkungen von Impfungen sind in der Regel bedeutsamer für die Krankheitsanfälligkeit und Sterblichkeit als die beabsichtigten Effekte. Auch wenn wir immer positive Effekte auf die Gesundheit beabsichtigen, können wir durchaus das Gegenteil produzieren« (Sankoh 2014 (32)).

Die Entwicklung vom frühkindlichen Immunsystem zu einem reifen Immunsystem, in dem Abwehrzellen und Antikörper eine ausgeglichene Rolle spielen, findet in den ersten drei bis vier Lebensjahren statt. Impfungen in dieser Zeit aktivieren in erster Linie das TH2-System (Gupta 1995 (10), Brewer 1999 (11) ): »Eine starke und anhaltende B-Zellen-Reaktion zu erzeugen ist bei Säuglingen und alten Menschen gleichermaßen eine Herausforderung« (Siegrist 2001 (12) ). Dadurch wird die Bildung von entzündungsaktiven Stoffen, Gedächtniszellen und Antikörpern quasi »erzwungen«. Das Immunsystem wird falsch geprägt und kommt nicht in die optimale Balance. (Seite 68)

Siegrist und Gupta sind in der Ausgabe 2018 nicht mehr als Quellen enthalten. Gupta 1995 scheint ein eher technisches Paper zu sein. Gupta spricht in einem anderen Paper von 1997 von der Sicherheit von Aluminumsalzen als Adjuvantien, ohne die Hypothesen zu Nebenwirkungen zu ignorieren (14) (was laut Hirte ja die Regel in „der Impfforschung“ sei). Brewer 1999 beschreibt eine sehr spezielle Studie an genetisch veränderten Mäusen. Auch er sieht kein grundsätzliches Problem in Aluminumsalzen als Adjuvantien (15). In einem weiteren Paper (16) schreibt er, dass die Notwendigkeit von Adjuvantien sich auch aus dem gezielteren Einsatz von Antigenen ergab. Weil nicht mehr ganze Organismen aufgelöst und gespritzt wurden (sog. Ganzzellimpfstoffe), sondern nur noch spezifische Bestandteile, musste das Immunsystem „angelockt“ werden, sonst würden die Antigene einfach ignoriert. Siegrist 2001 bespricht genau dieses Problem und die Herausforderung, die insbesondere bei ganz jungen und und ganz alten Menschen besteht (17). Hirte nimmt eine Aussage von Siegrist an dieser Stelle als Beleg für seine Hypothesen. Dabei war Siegrist eine der AutorInnen, die einen Widerspruch zu Hirtes Artikel im Schweizer Ärzteblatt verfasst hat. An anderer Stelle in diesem Buch wirft Hirte ihr vor, mit Pharmaunternehmen zusammenzuarbeiten. Hirte mag das Zitat für sich nutzen, muss dabei aber die vollkommen unterschiedlichen Ansichten der Autorin ignorieren.

Hirte nimmt hier die Ergebnisse von legitimer Grundlagenforschung und versucht damit seine unkonkrete und undifferenzierte Aussage über das Immunsystem zu begründen.

Die Stimulation des TH2-Systems in der frühen Kindheit ist auch nachteilig für die Entwicklung des Nervensystems. Dieses steht in enger Zwiesprache und Feinabstimmung mit dem Immunsystem und benutzt dabei dieselben Botenstoffe (Elenkov 2000 (18) ).

Diese Aussage lässt sich aus Elenkov 2000 (Details dazu im 14. Teil) nicht ableiten, weil es dort um das Zusammenspiel von autonomem Nervensystem (insbesondere Nervus vagus) und Immunsystem im Rahmen von natürlichen Infektionen geht. Impfungen werden in der Arbeit nicht erwähnt.

Die durch Impfungen bewirkte überschießende Ausschüttung von entzündungsaktiven Stoffen, die auch bei schweren frühkindlichen Infektionen beobachtet wird, stellt ein Risiko für die neurologische Entwicklung dar (Irwan 2009 (19) ). (Seite 68)

In Irwan 2009 geht es um die Durchlässigkeit der Bluthirnschranke unter dem Einfluss von, im Rahmen schwerer Erkrankungen ausgeschütteten, Zytokinen (20). Die Studie ist an genetisch veränderten Mäusen durchgeführt worden. Die Autoren nennen als Beispiel die „Sepsis“. Eine Sepsis ist ein lebensbedrohlicher Zustand und hat mit Impfungen nichts zu tun, außer dass das Immunsystem in beiden Fällen beteiligt ist. Das ist ungefähr so, als würde man einen Schnitt in den Finger beim Kochen mit einer Enthauptung vergleichen. In der Arbeit werden weder Impfungen noch die Entwicklung des Nervensystems erwähnt.

In der Praxis fällt auf, dass ungeimpfte Kinder nur selten krank sind, während geimpfte Kinder oft schon im ersten Lebensjahr anfällig sind für fieberhafte Infekte, Ohrenentzündungen oder Bronchitis. Sie bekommen dadurch auch häufig fiebersenkende Mittel und Antibiotika, was die Spirale der Abwehrschwäche weiter in Gang hält. (Seite 68)

Hirte nennt keine Quellen für diese Aussage. „In der Praxis“ ist im Grunde eine Anekdote und ignoriert das Wissen aus über 100 Jahren an medizinischer und psychologischer Forschung, die zeigt, wie leicht wir uns bei unseren Erfahrungen irren.

Unter den Bedingungen eines Entwicklungslandes fällt dieser Effekt noch drastischer aus: Vergleiche zwischen geimpften und nicht geimpften Kindern in Westafrika zeigen, dass die Sterblichkeit von Säuglingen, die gegen Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten geimpft wurden, doppelt so hoch liegt wie bei ungeimpften Kindern – obwohl die Geimpften häufig aus bessergestellten Familien stammen und besser ernährt sind. Todesursache sind meist fieberhafte Infektionskrankheiten, unter anderem Malaria und Darminfektionen (Aaby 2000 (21) ).

Peter Aaby forscht zu unspezifischen Impfeffekten. Dabei geht es um Effekte, die nicht direkt durch die Schutzwirkung der Impfung hervorgerufen werden. Aaby hat in einigen Studien die von Hirte angeführten negativen unspezifischen Effekte von Totimpfstoffen gefunden. Die WHO ist sich der Ergebnisse bewusst und prüft diese. Allerdings fand Aaby auch Hinweise darauf, dass Lebendimpfungen positive unspezifische Effekte haben und die negativen unspezifischen Effekte von Totimpfstoffen aufheben können. Hirte erwähnte das bis zu Ausgabe 2015 nicht, obwohl das der letzte Satz im Abstract von Aaby 2000 ist (22).

Hirte führt im folgenden John Clemens von der WHO an, um seiner verzerrenden Behauptung mehr Gewicht zu geben.

»Impfungen sind die letzten 50 Jahre von der Wissenschaft recht einseitig untersucht worden … Hersteller müssen vor der Zulassung eines neuen Präparates lediglich nachweisen, dass es seinen Zweck erfüllt: dass also die Tollwutimpfung gegen Tollwut schützt und dass ein Kind nach der Masernimpfung nicht mehr an Masern erkrankt … Der Einfluss des Impfens auf das Langzeit-Überleben ist bislang kaum berücksichtigt worden. Deshalb nehmen wir die Arbeit der Dänen sehr ernst« (Ehgartner 2003 (23) ). (Seite 69)

John Clemens war zu dem Zeitpunkt bei der WHO für Impfstoffe zuständig. Schaut man sich die Arbeit von Herrn Clemens an, eignet er sich nicht gut als Quelle in einem Buch, in dem behauptet wird, niemand würde sich für die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfstoffen interessieren. Clemens forderte bereits 1996, dass man Studien durchführen müsse, um den Effekt von Impfungen in der realen Welt zu überprüfen. Dabei geht es um den bekannten Effekt, dass die meisten medizinischen Interventionen in klinischen Studien besser abschneiden, als in der realen Welt. Das liegt daran, dass in Studien für ideale Bedingungen gesorgt wird, die in der realen Welt nicht herrschen. Clemens spricht sich dafür aus, mehr Studien in der realen Welt zu machen (24). In weiteren Arbeiten hat er solche Studien ausgewertet und so die Nutzung von Impfungen weiter verbessert (25). Clemens weist auch darauf hin, dass viele Impfstoffe in Entwicklungsländern weniger gute Ergebnisse erzielen, als in Industriestaaten (26). Hirtes Buch richtet sich jedoch an Eltern eines Industriestaates mit guter Infrastruktur.

Wie kann Hirte behaupten, RKI, PEI, CDC, WHO und viele andere öffentliche Institutionen würden sich nicht für die von ihm behaupteten Probleme interessieren, wenn er gleichzeitig Experten zitiert, die bei genau diesen Institutionen arbeiten und sich um diese Probleme kümmern? Die Erkenntnisse von Aaby werden nicht nur von Clemens ernst genommen, auch das Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) nimmt die Ergebnisse zur Kenntnis (27), ohne jedoch direkte Handlungsempfehlungen vorzunehmen, sondern weitere Forschung abzuwarten (28).

Auf einem Workshop, der im Januar 2010 in Kopenhagen zum Thema »unspezifische Impfeffekte« stattfand, wurde unter anderem der Verdacht geäußert, dass frühkindliche Impfungen über einen Regelkreis die Bildung von bestimmten Zellen (MDSC-Zellen) anregen, die wiederum Teile des Immunsystems bremsen. Dadurch könnten sich die Infektabwehr und auch die Kontrolle des Wachstums von Krebszellen verschlechtern (Ostrand-Rosenberg 2009 (29) ). Die Wissenschaftler forderten die Erforschung der Zusammenhänge in großen kontrollierten Studien (Flanagan 2009 (30) ) (Seite 69)

Aus Ostrand-Rosenberg 2009 lässt sich nichts entnehmen, was Hirte behauptet. Es geht um den Zusammenhang von chronischen Entzündungen und der Entstehung von Krebserkrankungen. MDSC-Zellen scheinen dabei eine Rolle zu spielen. Wenn Impfungen erwähnt werden, geht es um (Anti-)Tumor-Impfungen. Wenn man etwas aus dem Paper folgern wollte, dann, dass es wichtig ist, möglichst wenige chronische Entzündungen zu haben. Dabei könnten Impfungen helfen, die Infektionserkrankungen verhindern, welche chronische Entzündungen begünstigen. Letztlich ergibt diese Quelle in diesem Buch nur Sinn, wenn wir uns an die Behauptung im 1. Kapitel erinnern, das Durchmachen von Infektionserkrankungen würde das Krebsrisiko verringern. Auch die Quelle Flanagan 2009 steht im Gegensatz zu Hirtes Behauptung, Impfungen würden nicht umfassend untersucht und niemand würde sich für die unspezifischen Effekte interessieren. Die Forderung nach mehr Forschung ist beinahe ein Standardsatz in wissenschaftlichen Veröffentlichungen.

Impfungen stimulieren das Immunsystem demnach andersartig als natürliche Infekte. Sie erzeugen ein Ungleichgewicht, das gravierende gesundheitliche Auswirkungen haben kann. Den Immunologen und Impfforschern ist dieses Problem bekannt, und es wird daran gearbeitet, den Impfstoffen Verstärkerstoffe beizumischen, die auch das TH1-System stimulieren. Ob dies funktioniert oder nicht wieder zu einem erneuten Ungleichgewicht führt, ist ungewiss.“ (Seite 69)

Hirte bezieht sich direkt auf den Absatz mit Ostrand-Rosenberg 2009 und Flanagan 2009, daher ist „demnach“ bereits irreführend, weil Hirtes Behauptung nicht aus den Ergebnissen folgt. Selbstverständlich stimulieren Impfungen das Immunsystem „andersartig“ als natürliche Infektionen. Das ist ihre Aufgabe. Ich würde die „gravierenden gesundheitlichen Auswirkungen“ in der Verhinderung von schweren Erkrankungen, bleibenden Schäden und Todesfällen sehen, vermute aber, Hirte meint etwas anderes. Für meine Annahme gibt es jedoch, im Gegensatz zu Hirtes Annahmen, belastbare Belege. Neben dem internen Widerspruch, den Hirte hier direkt zeigt (es wird eben doch unabhängig zu Impfungen geforscht), ist es doch gut zu wissen, dass die bereits heute erfolgreiche Intervention Impfung in Zukunft noch besser werden wird. Ich kann nicht beurteilen, ob es korrekt ist, die verschiedenen Forschungsbereiche in der Form zusammenzuführen und die Schlussfolgerungen daraus zu ziehen, wie Hirte das hier macht: Ich habe jedoch Zweifel daran.

Künstliche Eingriffe in die fein abgestimmte und bis heute kaum verstandene Balance des Immunsystems sind in jedem Fall problematisch und in ihren Auswirkungen unzureichend untersucht. Da mutet die flapsige und oft wiederholte Behauptung mancher Impfspezialisten grotesk an, Impfungen seien eine »verschwindend geringe Anzahl von Fremdstoffen im Vergleich zu den Tausenden von anderen Fremdstoffen, gegen die das Immunsystem des Kindes ›natürlicherweise‹ innerhalb weniger Monate aktiv Antikörper entwickelt« (Schmitt 1999). (Seite 69)

Nachdem Hirte viel Forschung präsentiert und weitreichende (wenn auch überwiegend unzutreffende) Schlussfolgerungen daraus gezogen hat, weist er darauf hin, dass die Auswirkungen „unzureichend untersucht“ seien. Mir kommt das wie ein Widerspruch vor. Die Aussage „künstliche Eingriffe“ seien „in jedem Fall“ problematisch, klingen für mich eher nach einem Glaubensbekenntnis als nach einer durch Forschung widerlegbaren Aussage. Das ist zwar prinzipiell in Ordnung, so wird Hirtes Buch aber nicht beworben. Auch sauberes Trinkwasser ist ein künstlicher Eingriff in das Immunsystem (weil keine Mikroorganismen aus dem Wasser in den Darm gelangen). Die Bewertung der künstlichen Eingriffe ist unterschiedlich, Impfungen bewertet Hirte eher negativ. Darum ist er auch empört über die Aussage von Schmitt 1999, die ich wiederum sehr nachvollziehbar finde. Für mich erschließt sich auch nach den Ausführungen Hirtes nicht, warum Impfungen grundsätzlich problematisch sein sollten. Eher im Gegenteil. Ziel der Beteiligten ist, die Anzahl der Probleme mit Impfungen sowie deren Folgen weiter zu verringern. Das hat dazu geführt, dass Impfungen heute zu den sichersten Interventionen gehören, denen man sich in der Medizin unterziehen kann.

Wenn Impfungen und das Immunsystem bis heute „kaum verstanden“ sind, wie ist dann Hirte in der Lage, seine Schlussfolgerungen daraus zu ziehen? Und wieso sollte ich Herrn Hirte eher glauben als Menschen, die das erforschen?

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1. 1. Time to abandon the hygiene hypothesis: new perspectives on allergic disease, the human microbiome, infectious disease prevention and the role of targeted hygiene; Sally F Bloomfield, Graham AW Rook, Elizabeth A Scott; l Perspectives in Public Health; July 2016 Vol 136 No 4
   2. Receptors, Signal Transduction, and Gene Free Access – Molecular mechanisms underlying anti‐inflammatory phenotype of neonatal splenic macrophagesLakshman Chelvarajan Diana Popa Yushu Liu Thomas V. Getchell; Journal of Leukocyte Biology Volume 82, August 2007; https://doi.org/10.1189/jlb.0107071 Cited by: 20
   3. Abstract Chelvarajan 2007:Neonatal humans and rodents are susceptible to infection with encapsulated bacteria as a result of an inability to make antibodies to capsular polysaccharides. This is partly a result of decreased production of proinflammatory cytokines by splenic macrophages (MΦ) from neonates. In this study, we show that when stimulated with a variety of agonists to TLR2, ‐4, and ‐9, neonatal MΦ make less proinflammatory cytokines and more IL‐10 than adult MΦ. IL‐10 appears to have a role in the decreased proinflammatory cytokine production, as neonatal MΦ treated with anti‐IL‐10 receptor antibody or from IL‐10–/– mice produced levels of proinflammatory cytokines at a level comparable with that produced by adult MΦ. A microarray analysis of RNA from resting and LPS‐stimulated MΦ from neonatal and adult mice showed that expression of a large number of genes encoding cytokines, chemokines, and their receptors was decreased dramatically in the neonatal MΦ, although some cytokines, including IL‐10 and IL‐16, were enhanced. Several genes in the TLR signaling pathway leading to NF‐κB activation were down‐regulated, which may account for the decreased chemokine and cytokine synthesis. It is surprising that p38α MAPK, known to be required for TLR‐induced cytokine secretion, was enhanced in the neonatal MΦ. Our studies with the p38 MAPK inhibitor SB203580 suggested that excess p38 MAPK activity can be inhibitory for TLR2‐, ‐4‐, and ‐9‐induced production of proinflammatory cytokines but not IL‐10. The anti‐inflammatory phenotype of the neonatal Mφ may be unique to the developing organism, although it compromises the neonate’s ability to respond to encapsulated bacteria.
   4. NEONATAL ADAPTIVE IMMUNITY COMES OF AGE; Becky Adkins, Claude Leclerc and Stuart Marshall-Clarke NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 4 | JULY 2004 | 553
   5. Adkins 2004 Zitat I: It is important to emphasize that the clear skewing towards TH2-type responses that can be observed in mice is not readily apparent in humans. In human neonates, TH-cell responses are often diminished in magnitude, but this can affect TH1- or TH2-cell function or both. For example, in malaria infection, both the TH1- and TH2-type antigen-specific responses of children less than 5 years old were reduced, compared with infected adults
   6. Adkins 2004 Zitat II: Historically, the function of neonatal adaptive immune cells has been considered to be immature. However, in 1996, three seminal papers changed our previous understanding by showing that neonates are competent, under certain circumstances, to mount adult-level T-cell responses in vivo.
   7. Adkins 2004 Zitat III: Neonatal life is characterized by heightened sensitivity to infectious agents. One particularly clear example of this is infection with HIV. In the absence of retroviral therapy, there is a more rapid progression to disease in paediatric infection and this is associated with severely reduced HIV-specific cellular and humoral immune responses. The sensitivity of new- borns to infectious diseases might be partly due to the lack of pre-existing immunological memory in new- borns.
   8. Adkins 2004 Zitat IV: Since then, it has become increasingly clear that neonatal adaptive responses show a great deal of variability, ranging from non-responsiveness to fully mature function. As we discuss, these findings are mainly in mice, but there are some indications that a similar situation is true in humans in early life, although this needs to be investigated further.
   9. Adkins 2004 Abstract: The past decade has brought great strides in our understanding of adaptive immunity in neonatal mice. Although poor immune responses are commonly observed, it is now clear that mature function can be achieved by all arms of the adaptive immune system. An ever- increasing body of evidence indicates that the neonatal period of life is a unique developmental stage in which responses are highly plastic and dependent on the conditions of antigen exposure. This review focuses on our new understanding in mice and, where it is clear that related phenomena occur, in humans.
   10. Adjuvant Properties of Aluminum and Calcium Compounds; Rajesh K. Gupta, Bradford E. Rost, Edgar Relyveld George R. Siber; Part of the Pharmaceutical Biotechnology book series (PBIO, volume 6)
   11. Aluminium Hydroxide Adjuvant Initiates Strong Antigen-Specific Th2 Responses in the Absence of IL-4- or IL-13-Mediated Signaling; James M. Brewer, Margaret Conacher, Christopher A. Hunter, Markus Mohrs, Frank Brombacher and James Alexander; J Immunol December 15, 1999, 163 (12) 6448-6454;
   12. B-cell responses to vaccination at the extremes of age; Claire-Anne Siegrist & Richard Aspinall; Nature Reviews Immunology volume9, pages 185–194 (2009) („Siegrist 2001“, gemeint ist wahrscheinlich 2009, denn das ist die einzige passende Quelle im Buch)
   13. Gupta 1995: Aluminum compounds, including aluminum phosphate (AIPO4), aluminum hydroxide Al(OH)3, and alum-precipitated vaccines (historically referred to as protein aluminate), are currently widely used with human vaccines. These adjuvants have often been referred to as “alum” in the literature. Alum, which chemically is potassium aluminum sulfate KA1(SO4)2.12H2O, has not been used as an adjuvant as such. Rather, it was used to partially purify protein antigens, mainly tetanus toxoid (TT) and diphtheria toxoid (DT) by precipitating them in the presence of anions including phosphate and bicarbonate ions resulting in a mixture of compounds, mainly aluminum phosphate and aluminum hydroxide (Holt, 1950; Aprile and Wardlaw, 1966). The amounts of aluminum phosphate and aluminum hydroxide in the mixture depended on the amount and nature of anions present in the reaction mixture and adjustment of pH of the final product with sodium hydroxide (Relyveld, 1986; Nicklas, 1992). Although alum-precipitated TT and DT had been used for human immunization for many years, their use has declined considerably because of variations in production of alum-precipitated toxoids (van Ramshorst, 1949; Holt, 1950; Aprile and Wardlaw, 1966; Gupta et al., 1993). Referring to all aluminum adjuvants as “alum” is misleading because aluminum hydroxide and aluminum phosphate have different physical characteristics (see Chapter 9) and differ in their adjuvant properties.
   14. Aluminum compounds as vaccine adjuvants: Rajesh K. Gupta; Advanced Drug Delivery Reviews 32 (1998)
   15. Abstract Brewer 1999: Previous studies demonstrate that aluminium hydroxide adjuvant (alum) produces increased Th1 responses in IL-4-deficient mice compared with wild-type animals, although the continued production of IL-5 by spleen cells from these mice also indicates that Th2 responses are induced. In the present study, we demonstrate that alum can induce Th2-associated IL-4 and IL-5 production in the absence of IL-4 signaling in mice deficient in either IL-4Rα or Stat6. The Th2 responses observed could not be due to IL-13 as IL-13 responses are also impaired in IL-4Rα- and Stat6-deficient mice. We also detected higher levels of IL-4 in IL-4Rα gene-deficient, though not Stat6-deficient, mice compared with their wild-type counterparts. The increased levels of IL-4 could be explained by the IL-4R being unavailable to neutralize this cytokine in IL-4Rα-deficient mice. While levels of IL-5 production in IL-4Rα- or Stat6-deficient mice were similar to IL-4-deficient and wild-type mice, other type 2-associated responses, which are largely or wholly IL-4 dependent, such as the production of IgG1 or IgE Abs, were either reduced or absent. We conclude that alum adjuvants can induce IL-4 production and Th2 responses independently of IL-4 or IL-13, negating the requirement for an early source of IL-4 in the Th2 response induced by this adjuvant.- The use of aluminium compounds (alum)3 as vaccine adjuvants is associated with the induction of Th2 responses (1, 2, 3, 4). In mice, these responses are characterized by the appearance in plasma of Ag-specific IgG1 Abs in the absence of IgG2a, as well as the production of IL-4 and IL-5 following in vitro restimulation of in vivo-primed lymphocytes (1, 3). Thus the application of alum in clinical vaccines has largely been limited to situations were protection is afforded by Th2-related phenomena, in particular neutralizing Ab production. While the underlying mechanisms by which alum induces Th2 responses are not completely understood, we have previously demonstrated that alum can induce potent Th1 responses in IL-4-deficient mice, suggesting that IL-4 production induced by alum mediates the inhibition of Th1 responses in intact mice (1). However, despite the deletion of IL-4, Th2 responses remained readily detectable in these mice. Thus, in alum-treated IL-4-deficient mice, levels of IL-5 were unchanged compared with wild-type mice, and production of IgG1 Abs, although reduced, were nonetheless significant (1). Other studies have also demonstrated that significant levels of IL-5 could be detected in IL-4-deficient mice following infection with the nematode, Nippostrongulus brasiliensis, a potent stimulator of Th2 responses (5, 6). As a result of these and further studies (6, 7, 8), it has been suggested that Th2 activity in IL-4-deficient mice could be due to the compensatory activities of IL-13, a cytokine that shares many activities with IL-4 (9, 10). The overlapping responses produced by IL-4 and IL-13 are most likely due to the fact that their receptors use a common signaling pathway via the IL-4Rα subunit and the subsequent activation of Stat6 (9, 10, 11). We have recently described the generation of mice lacking the IL-4Rα gene, which lack IL-4- or IL-13-mediated responses (12). Similarly, the previously described Stat6-deficient mice also fail to mediate effective signaling induced by either IL-4 or IL-13 (13, 14). To determine whether IL-13 plays a role in producing Th2 responses in the absence of IL-4 signaling, we have compared the ability of alum to induce Th2 responses in mice lacking Stat6 or IL-4Rα genes with IL-4-deficient and wild-type mice.
   16. Cytokines and the mechanisms of action of vaccine adjuvants.; Brewer JM , Alexander JCytokines, Cellular & Molecular Therapy 01 Dec 1997, 3(4):233-246
   17. Abstract Siegrist 2009: Infants and the elderly share a high vulnerability to infections and therefore have specific immunization requirements. Inducing potent and sustained B-cell responses is as challenging in infants as it is in older subjects. Several mechanisms to explain the decreased B-cell responses at the extremes of age apply to both infants and the elderly. These include intrinsic B-cell limitations as well as numerous microenvironmental factors in lymphoid organs and the bone marrow. This Review describes the mechanisms that shape B-cell responses at the extremes of age and how they could be taken into account to design more effective immunization strategies for these high-risk age groups.
   18. Elenkov, I. J., Wilder, R. L., Chrousos, G. P., Vizi, E. S.: The sympathetic nerve – an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev 2000, 52 (4): 595–638
   19. Quantitative analysis of cytokine-induced vascular toxicity and vascular leak in the mouse brain; Yetty Y. Irwan, Yi Feng, H. Michael Gach, James T. Symanowski, John R. McGregor, Gopalkrishna Veni, Matthias Schabel, Wolfram E. Samlowski; Journal of Immunological MethodsVolume 349, Issues 1–2, 30 September 2009, Pages 45-55; https://doi.org/10.1016/j.jim.2009.07.014
   20. Abstract Irwan 2009: A storm of inflammatory cytokines is released during treatment with pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-2 (IL-2), closely approximating changes initially observed during sepsis. These signals induce profound changes in neurologic function and cognition. Little is known about the mechanisms involved. We evaluated a number of experimental methods to quantify changes in brain blood vessel integrity in a well-characterized IL-2 treatment mouse model. Measurement of wet versus dry weight and direct measurement of small molecule accumulation (e.g. 3H–H2O, sodium fluorescein) were not sensitive or reliable enough to detect small changes in mouse brain vascular permeability. Estimation of brain water content using proton density magnetic resonance imaging (MRI) measurements using a 7 T mouse MRI system was sensitive to 1–2% changes in brain water content, but was difficult to reproduce in replicate experiments. Successful techniques included use of immunohistochemistry using specific endothelial markers to identify vasodilation in carefully matched regions of brain parenchyma and dynamic contrast enhanced (DCE) MRI. Both techniques indicated that IL-2 treatment induced vasodilation of the brain blood vessels. DCE MRI further showed a 2-fold increase in the brain blood vessel permeability to gadolinium in IL-2 treated mice compared to controls. Both immunohistochemistry and DCE MRI data suggested that IL-2 induced toxicity in the brain results from vasodilation of the brain blood vessels and increased microvascular permeability, resulting in perivascular edema. These experimental techniques provide us with the tools to further characterize the mechanism responsible for cytokine-induced neuropsychiatric toxicity.
   21. Routine vaccinations and child survival: follow-up study in Guinea-Bissau, West Africa; Aaby, P., Jensen, H., Kristensen, I.; BMJ 2000, 321: 1435-8
   22. Abstract Aaby 2000: Objective: To examine the association between routine childhood vaccinations and survival among infants in Guinea-Bissau. Design: Follow up study. Participants: 15 351 women and their children born during 1990 and 1996. Setting: Rural Guinea-Bissau. Main outcome measures: Infant mortality over six months (between age 0-6 months and 7-13 months for BCG, diphtheria, tetanus, and pertussis, and polio vaccines and between 7-13 months and 14-20 months for measles vaccine). Results: Mortality was lower in the group vaccinated with any vaccine compared with those not vaccinated, the mortality ratio being 0.74 (95% confidence interval 0.53 to 1.03). After cluster, age, and other vaccines were adjusted for, BCG was associated with significantly lower mortality (0.55 (0.36 to 0.85)). However, recipients of one dose of diphtheria, tetanus, and pertussis or polio vaccines had higher mortality than children who had received none of these vaccines (1.84 (1.10 to 3.10) for diphtheria, tetanus, and pertussis). Recipients of measles vaccine had a mortality ratio of 0.48 (0.27 to 0.87). When deaths from measles were excluded from the analysis the mortality ratio was 0.51 (0.28 to 0.95). Estimates were unchanged by controls for background factors. Conclusions: These trends are unlikely to be explained exclusively by selection biases since different vaccines were associated with opposite tendencies. Measles and BCG vaccines may have beneficial effects in addition to protection against measles and tuberculosis.
   23. Ehgartner, B.: Das Medizinkartell. Piper Verlag, München 2003
   24. Evaluating New Vaccines for Developing Countries Efficacy or Effectiveness?; John Clemens, MD; Ruth Brenner, MD, MPH; Malla Rao, MEngg; et al; JAMA. 1996;275(5):390-397.
   25. Efficacy calculation in randomized trials: Global or local measures?; Michael Emcha,? Mohammad Alib, Camilo Acostab, Mohammad Yunusc, David A. Sackc, John D. Clemens; Health & Place 13 (2007) 238–248
   26. Translational Research to Generate Evidencefor Rational and Efficient Introduction of New Vaccines in Developing Countries: The Experience of the International Vaccine Institute; John Clemens; Ann Nestlé; 2008; 66:81–91; DOI: 10.1159/000129625
   27. A Global Perspective on Vaccine Safety and Public Health: The Global Advisory Committee on Vaccine Safety| Peter I. Folb, MD, FRCP, Ewa Bernatowska, MD, PhD, Robert Chen, MD, MA, John Clemens, MD,
       Alex N. O. Dodoo, PhD, MSc, MPSGH, MRPharmS, BPharm, Susan S. Ellenberg, PhD, C. Patrick Farrington, PhD, T. Jacob John, PhD, DCH, MBBS, MRCP, Paul-Henri Lambert, MD, Noni E. MacDonald, MD, MSc, BSc, Elizabeth Miller, FRCPath, MB, David Salisbury, CB, FRCP, FFPHM, Heinz-J. Schmitt, MD, Claire-Anne Siegrist, MD, and Omala Wimalaratne, MD, MBBS
   28. GACVS on NONSPECIFIC EFFECTS OF VACCINES:The GACVS has given consid-erable attention to the purported nonspecific adverse effects of the diphtheria–tetanus–pertussis (DTP) vaccine on infants aged 18 months or younger in low-
       income countries.7–9 It has also been suggested by Kristensen et al. that BCG has an overall non- specific beneficial effect and that measles vaccine is associated with reduced mortality and morbidity that cannot be explained by prevention of measles alone.7 The GACVS believes that this set of theories raises critical issues pertaining to the safety of vaccines and immunization practices and that there is a need for further systematic research in the area of vaccine safety. For the time being, the GACVS has found that the reported results and conclusions are not without potential bias and that the results have not been confirmed by others in different settings.
   29. Myeloid-derived suppressor cells: linking inflammation and cancer; Ostrand-Rosenberg, S., Sinha, P.; J Immunol 2009, 182 (8): 4499–4506
   30. Sex differences in the vaccine-specific and non-targeted effects of vaccines; Flanagan, K. L., Klein, S. L., Skakkebaek, N. E., Marriott, I.: Vaccine 2011, 16; 29 (13): 2349–2354
   31. Co-administration of live measles and yellow fever vaccines and inactivated pentavalent vaccines is associated with increased mortality compared with measles and yellow fever vaccines only. An observational study from Guinea-Bissau.; Fisker, A. B., Ravna, H., Rodrigues, A., et al.; Vaccine 2014, 32 (5): 598–605
   32. The non-specific effects of vaccines and other childhood interventions: the contribution of INDEPTH Health and Demographic Surveillance Systems.; Sankoh, O., Welaga, P., Debpuur, C., et al.; Int J Epidemiol 2014, 43 (3): 645–653
   33. Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review; Julian P T Higgins et al.;  BMJ 2016
   34. Systematic review of the non-specific effects of BCG, DTP and measles containing vaccines; Higgins JPT, Soares-Weiser K, Reingold; Für die WHO 2014